Ученые из Massachusetts Institute of Technology выяснили, как общий генетический фактор риска сенильной деменции альцгеймеровского типа влияет на риски развитие заболевания. Этот механизм связан с метаболизмом липидов, поэтому понимание этих процессов может привести к созданию новых методов лечения, замедляющих прогрессирование заболевания.

Результаты нового исследования показали, что метаболизм липидов может быть потенциальным механизмом развития сенильной деменции альцгеймеровского типа и может быть обратимым. MIT

В организме любого человека присутствуют две копии гена APOE. Он существует в трех вариантах - APOE2, APOE3 и APOE4. Каждый из них по-разному ассоциируется с заболеванием. APOE2 - защищает от болезни, APOE3 нейтрален, а вот APOE4 - имеет чёткую генетическую связь с болезнью Альцгеймера: одна копия гена повышает риск развития болезни в 3 раза, а две копии - в 10 раз.

То, как именно этот вариант гена влияет на риск развития болезни Альцгеймера, является предметом многочисленных исследований. В частности установлено, что белки, вырабатываемые APOE4, имеют тенденцию распадаться на фрагменты в нейронах, что приводит к накоплению белковых скоплений, связанных с болезнью. Результаты предыдущих исследований команды MIT показали, что этот ген заставляет нейроны вырабатывать большее количество пептидов, провоцируя их гиперактивность, а также что этот ген влияет на функции других клеток нервной системы.

"APOE4 является основным генетическим фактором риска, и многие люди являются его носителями. Мы надеемся, что изучение APOE4 позволит получить более полную картину фундаментальной патофизиологии болезни Альцгеймера и понять какие клеточные процессы приводят к развитию заболевания ", - утверждает Ли-Хуэй Цай, старший куратор проекта.

В рамках нового исследования специалисты изучали микроглии - резидентные макрофаги центральной нервной системы. Клетки микроглии ищут патогены или поврежденные нейроны и подавляют их, защищая жизненно важный орган. 

Исследователи обнаружили, что микроглия, экспрессирующая APOE4, не может правильно метаболизировать липиды, что приводит к накоплению в мозге жирных молекул, и в первую очередь холестерина. Такое нарушение подавляет работу нейронов, а также усиливают воспалительные процессы, которые, как считается, способствуют прогрессированию заболевания.

Ученые считают, что результаты данного проекта помогут разработать новые методы терапии. В серии опытов на клеточных культурах, включающих микроглии, экспрессирующие APOE4, эксперты ввели Triacsin C - вещество, нарушающее формирование жировых капель. В результате такой терапии значительно улучшилось взаимодействие микроглии и соседних нейронов. К сожалению, ингибитор Triacsin C не пригоден для человека, однако исследователи считают, что доказательство эффективности такой методики имеет определенный потенциал.

"Мы можем предотвратить супрессию нейронной активности микроглией APOE4, предположительно за счет восстановления липидного гомеостаза, когда жирные кислоты не накапливаются внеклеточно.", - считает Мэтью Виктор, руководитель проекта.

Результаты данного эксперимента были зарегистрированы в международном медицинском издании Cell Stem Cell.

Источник: Массачусетский технологический институт, журнал Cell Stem Cell, Википедия
1. (https://ru.wikipedia.org/wiki/Аполипопротеин_E)
2. (https://news.mit.edu/2022/microglia-apoe4-alzheimers-0804)
3. (https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(22)00300-9)