Химики нашли способ заставить клетки тратить лишний жир впустую. Они создали молекулы, которые направляют работу митохондрий в безопасный «холостой» режим, заставляя их сжигать питательные вещества без производства энергии.
Митохондрии часто называют клеточными электростанциями. Они создают разность потенциалов на своей мембране, перекачивая протоны, а затем используют этот заряд для синтеза АТФ — универсального энергоносителя клетки. Ещё в прошлом веке был известен феномен «разобщения» этого процесса. Вещество 2,4-динитрофенол (DNP) заставляло протоны бесконтрольно просачиваться обратно, сбрасывая напряжение. Организм в ответ усиленно расщеплял жиры, чтобы восстановить градиент, что приводило к быстрой потере веса. Однако препарат оказался очень опасным: неконтролируемое выделение тепла вызывало гипертермию и приводило к летальным исходам. Учёные десятилетиями искали способ управлять этим процессом безопасно.
Прорыв совершила команда, опубликовавшая исследование в Chemical Science. Они синтезировали серию соединений на основе жирных кислот с ариламидной группой. Ключевым изменением стала минимальная перестановка атомов галогенов (хлора и фтора) в молекулярном кольце — с позиций 3,5 на позиции 3,4. Эффект этой микроскопической правки оказался решающим.
Используя ядерный магнитный резонанс и компьютерное моделирование, исследователи проследили, как молекулы взаимодействуют между собой и встраиваются в искусственные мембраны. Выяснилась удивительная закономерность. Классическая конфигурация 3,5 действовала как сильный токсин, полностью блокирующий производство АТФ и убивающий клетки. А вот модифицированные молекулы (соединения 5b и 6b) с конфигурацией 3,4 работали иначе. Они ускоряли потребление кислорода клеткой, но уровень АТФ при этом оставался стабильным, и клетки продолжали нормально функционировать.
Жизнеспособность клеток после эксперимента. Источник: Chemical Science
Секрет безопасного действия кроется в химической «неуклюжести». Для переноса протона через липидный слой мембраны двум молекулам препарата необходимо объединиться в пару. Из-за изменённой пространственной структуры новым соединениям сделать это сложно — они «плохо берутся за руки». Этот конструктивный недостаток ограничивает скорость утечки протонов до приемлемого для клетки уровня, не вызывая катастрофического перегрева.
Работа впервые чётко показала, что безопасность «разобщающих» препаратов определяется не самим фактом вмешательства, а именно скоростью переноса протонов. Это открывает новый принцип в дизайне лекарств: для борьбы с метаболическими заболеваниями, такими как ожирение и диабет, нужно создавать не идеально эффективные молекулы, а намеренно «несовершенные» — те, что работают медленно и контролируемо. Такой подход позволит переводить метаболизм на повышенный расход калорий, не превращая организм в опасную печь.
