Исследователям из Стэнфорда удалось разработать "быстрый и устойчивый" способ синтетического производства перспективного противоракового соединения, получившего название EBC-46. Учёные уже назвали это открытие крупным научным прорывом. Об этом сообщается в пресс-релизе, опубликованном научным учреждением.

3D-иллюстрация раковых клеток. iStock/Mohammed Haneefa Nizamudeen 

Это "то, что многие считали невозможным", поскольку единственным известным источником этого соединения является один-единственный вид растения, произрастающий исключительно в небольшом регионе тропических лесов на северо-востоке Австралии.

Ранее EBC-46 показал чрезвычайно высокие результаты в лечении одного из видов рака у собак. В настоящее время учёные проводят клинические испытания на людях.

Соединение носит технический термин тигиланола тиглат и действует путем стимулирования локализованного иммунного ответа против злокачественных новообразований. В результате такой реакции кровеносные сосуды опухоли разрушаются, а раковые клетки гибнут.

"Мы очень рады сообщить о первом масштабируемом синтезе EBC -46", - сказал в своем выступлении Пол Вендер, профессор факультета гуманитарных и естественных наук имени Фрэнсиса В. Бергстрома, профессор химии. "Возможность получения EBC-46 в лаборатории открывает огромные исследовательские и клинические возможности".

Производственный процесс противоракового соединения. Пол А. Вендер и др., Nature Chemistry

В природе тигиланол тиглат содержится в семенах дерева Fontainea picrosperma. При попадании в организм эти семена могут вызвать рвоту и диарею, поэтому сумчатые, такие как мускусные кенгуру, избегают их, когда употребляют плоды Fontainea picrosperma.

Это соединение первоначально было обнаружено в процессе автоматизированного отбора кандидатов в лекарственные препараты австралийской компанией QBiotics. В 2020 году Европейское агентство по лекарственным средствам и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрили лекарство на основе EBC-46. Препарат продается под торговым названием Stelfonta и предназначен для лечения рака тучных клеток - одной из самых распространенных опухолей кожи у собак. 

Результаты исследования на животных показали 75% излечения после первой инъекции и 88% после введения второй дозы. В дальнейшем эксперты приступили к клиническим испытаниям препарата для терапии рака кожи, головы и шеи, а также рака мягких тканей у людей. 

Ранее учеными рассматривался вопрос о создании специальных плантаций для выращивания Fontainea picrosperma. Но такие растения нуждаются в опылении, а значит, под рукой всегда должны быть "правильные пчёлы". Кроме того, чтобы облегчить опыление, деревья следует сажать с соответствующей плотностью и на соответствующих расстояниях друг от друга. Сезонные и климатические колебания, а также различные болезнетворные микроорганизмы тоже могут оказать негативный эффект на урожайность растений. 

"Для устойчивого и надежного производства EBC-46 в необходимых нам количествах", - сказал Вендер, - " нам пришлось пойти по синтетическому пути.

Докторанты Эдвард Нджоо, Дэвид Фанелли, Зак Джентри и Оуэн МакАтир выполнили синтез противоракового соединения EBC-46. Paul Wender 

Двенадцать шагов до создания EBC-46 

Для того приступить к производству форбола (элемент тиглиана), исследователи выбрали Croton tiglium или кротон слабительный - растение семейства молочайные, используемое в традиционной китайской медицине. Семена растения измельчили и пропустили через них горячий растворитель, чтобы выделить богатое форболом масло. Затем исследователям предстояло решить "еще одну непростую задачу - заполнить часть молекулы, называемую дез-B-кольцом, атомами кислорода".

Для этого учёные воспользовались инструментарием Стэнфордского центра нейронаучной микроскопии, общим ресурсом Стэнфордского института рака по протеомике/масс-спектрометрии и кластером Стэнфорда Sherlock для компьютерного моделирования.  В результате сложнейших многоэтапных химических реакций команде удалось добавить дополнительные атомы кислорода в молекулу фторбола. В общей сложности для получения аналогов EBC-46 требуется от четырех до шести этапов, а для выделения "чистого" EBC-46 –двенадцать.

По словам исследователей, благодаря этому прорывному подходу более широкая доступность EBC-46 и его аналогов, способна ускорить разработку потенциально революционных новых методов лечения.

"Поскольку с каждым днем мы узнаем все больше и больше о том, как функционируют клетки, мы больше понимаем, как можно контролировать эту функциональность", - считает Вендер. " Такой контроль особенно важен для борьбы с клетками, которые выходят из строя при различных заболеваниях - от онкологии до болезни Альцгеймера".

Результаты данного эксперимента были представлены в издании Nature Chemistry.

Источники: Journal Nature Chemistry, Stanford University
1. (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Phorbol)
2. (https://news.stanford.edu/2022/10/03/breakthrough-production-acclaimed-cancer-treating-drug/)