Современная медицина разработала множество лекарств от рака, способных спасти жизнь, но зачастую токсическое воздействие на здоровые клетки и возникающие побочные эффекты не позволяют им полностью раскрыть свой потенциал.  Модификации существующего препарата обещают решить проблему одной из распространенных и смертельно опасных форм рака. По мнению ученых, этот прорыв является основой для разработки методов лечения следующего поколения.

Микроскопическое изображение рака легких, вызванного KRAS, - разновидности рака, на которую направлено новое исследование с использованием препарата, оснащенного железочувствительным сенсором. National Cancer Institute, National Institutes of Health

 

Объектом нового исследования является генетический код RAS. Он выполняет важную роль в защите организма от развития онкологических заболеваний, регулируя клеточные механизмы, обеспечивающие рост и деление клеток. Мутации в этом гене нарушают эти процессы, что приводит к неконтролируемому росту и развитию опухолей. Опухоли, возникающие в результате таких мутаций, в свою очередь, с трудом поддаются лечению и являются причиной примерно каждой четвертой смерти от рака.

"Мутации RAS сами по себе приносят больше страданий, чем все остальные виды рака вместе взятые, и уносят множество жизней по всему миру", - сказал Эрик Коллиссон, старший автор исследования из Калифорнийского университета в Сан-Франциско.  "Это исследование значительно приближает нас к решению проблемы поиска более эффективного к лечения этих видов рака".

Прогресс, о котором говорит Коллиссон, был, достигнут благодаря изучению одного из типов нарушений называемых KRAS-мутациями. Ученые обнаружили, что многие опухоли, вызванные этими протоонкогенами, содержат высокую концентрацию высокореактивной формы железа, и что существует связь между повышенным уровнем железа и меньшим периодом выживания пациентов.

Чтобы воспользоваться "феррозависимостью" опухолей, ученые в качестве отправной точки использовали кобиметиниб -  уже существующее противораковое средство. Это препарат эффективно останавливает неконтролируемый рост клеток, вызванный мутациями KRAS, но не способен делать это избирательно, поскольку оказывает токсическое воздействие на здоровые ткани и приводит к тяжелым побочным эффектам.

"Кобиметиниб - это классический пример противоракового препарата, который, как мы знаем, хорошо действует на свою мишень, но не раскрывает полностью свой клинический потенциал, потому что эта же мишень важна для всех нормальных видов тканей", - говорит соавтор исследования Адам Ренсло.

Ученые смогли синтезировать новую форму кобиметиниба, оснащенную молекулярным сенсором железа. Таким образом, препарат неактивен до тех пор, пока не столкнется в раковых клетках с молекулами железа, которые активируют его и избирательно воздействуют на раковые клетки.

Команда продемонстрировала эффективность нового препарата, получившего название TRX-кобиметиниб, в экспериментах на мышах. Новое лекарство оказалось столь же эффективным, как и кобиметиниб, но при этом не имел типичных побочных эффектов. Снизив уровень токсичности, ученые смогли подключить другие противораковые медикаменты, что позволило проводить комбинированное лечение, способное предотвратить рост опухоли с большей эффективностью.

"Устранив токсичность из уравнения, вы говорите не просто об одном новом препарате, а о 10 новых комбинациях, которые теперь можно использовать в клинике", - говорит Ренсло. "Это просто прорыв в терапии онкологических заболеваний".

 Ученые считают, что этот подход можно применить и в отношении антибиотиков. Они изучают, как воздействие на аналогичные механизмы может помочь уменьшить их нежелательные побочные эффекты.

Исследование было опубликовано в журнале Journal of Experimental Medicine.

Источники: Калифорнийский университет, Сан-Франциско
https://www.ucsf.edu/news/2022/03/422401/treating-tough-tumors-exploiting-their-iron-addiction
 https://rupress.org/jem/article/219/4/e20