Исследователи выяснили, как определенные молекулярные механизмы вызывают разрушение нервных волокон при нейродегенеративных заболеваниях, и, что более важно узнали как их можно отключить. Это открытие может привести к созданию нового класса лекарств, замедляющих прогрессирование этих разрушительных заболеваний.
Молекулярная модель структуры SARM1 и его ингибитора. Томас Ве
Целью эксперимента было изучение фермента с условным названием SARM1, который экспрессируется в нейронах и играет роль иммунного регулятора. Однако он также выполняет функцию рецептора метаболического стресса, и в определенный момент запускает каскад процессов, которые в конечном итоге начинают разрушать аксоны, вызывая определенные проблемы, связанные с болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом, невропатией и другими нейродегенеративными заболеваниями.
Но что именно происходит во время этого процесса, до последнего момента оставалось загадкой, поэтому исследователи в рамках нового эксперимента изучили его с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР), криоэлектронной микроскопии и рентгеновской кристаллографии.
Команда обнаружила, что это процесс запускает небольшая молекула-активатор никотинамидмононуклеотид (NMN). Когда уровень NMN повышается, он связывается с ферментом SARM1 подобно ключу в замке, и как только молекулярный замок "отпирается", SARM1 начинает разрушать молекулу NAD+. А поскольку для функционирования аксонов необходим NAD+, то снижение его концентрации может привести к появлению характерных симптомов нейродегенеративных заболеваний.
Доктор Томас Ве, ARC Future Fellow и NHMRC Investigator Institute for Glycomics
Изучив механизм этого процесса, исследователи продемонстрировали, что молекула, ингибирующая SARM1, может предотвратить разрушение NAD+. Это открытие позволит разработать новые препараты, которые в один прекрасный день смогут замедлить прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, а возможно, и предотвратить их.
"Понимание того, как работает фермент SARM1, являющийся триггером дегенерации нервных волокон, может помочь нам в лечении ряда нейродегенеративных заболеваний", - сказал профессор Томас Ве, автор публикации. "В настоящем исследовании мы показываем молекулярные взаимодействия, которые могут включать и выключать SARM1. Это дает нам четкий путь для разработки новых фармацевтических препаратов".
По словам экспертов, в будущем команда сосредоточится на создании более эффективных молекул-ингибиторов SARM1.
Исследование было опубликовано в журнале Molecular Cell.
Источники: Университет Гриффита
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00216-7
https://news.griffith.edu.au/2022/03/25/molecular-key-may-unlock-new-treatments-for-neurodegenerative-disorders/
